Сравнительный анализ ингибиторов ФДЭ 5 - Виагры, Сиалиса, Левитры

Эректильная дисфункция

Эректильная дисфункция (ЭД) – широко распространенная паталогия, и, по отзывам пациентов, негативно влияющая на качество их жизни. Современные представления об ЭД, как о проявлении эндотелиальной дисфункции, позволяют рассматривать эту проблему как общемедицинскую. Появление эффективных и безопасных методов лечения позволяет врачам различных специальностей помочь подавляющему большинству мужчин с ЭД.

В настоящий момент к медицинскому применению в России одобрены три ингибитора фосфодиэстеразы 5 типа (ФДЭ-5, PDE-5): Силденафил (Виагра), Тадалафил (Сиалис), Варденафил (Левитра). Указанные препараты обладают высокой эффективностью и хорошей переносимостью, и в то же время имеют ряд принципиальных фармакологических отличий. Настоящая статья посвящена сравнению основных фармакологических параметров ингибиторов ФДЭ 5. Ввиду отсутствия прямых исследований всех трех препаратов и для унификации подходов к анализу характеристик этих препаратов, статья построена, прежде всего, на данных регистрации в Европе и США, которые формируются по единым стандартам.

Фармакодинамика

Все три препарата оказывают терапевтический эффект, блокируя фосфодиэстеразу 5 типа (ФДЭ 5), которая метаболизирует циклический гуанозинмонофосфат (цГМФ). Последний накапливается в гладкомышечных клетках сосудов при сексуальной стимуляции вследствие активации нервной системы и высвобождения оксида азота (NO) из эндотелия сосудов кавернозных тел. Накопление цГМФ под действием ингибиторов ФДЭ 5 обуславливает расслабление гладкомышечных клеток стенок приносящих артерий и кавернозных тел, увеличение притока крови и заполнение артериальной кровью лакун, сдавление венул и блокирование оттока крови из полового члена, и, в конечном счете, возникновение физиологической эрекции. Фосфодиэстереаза 5 типа расположена преимущественно в кавернозной ткани, хотя также обнаруживается в гладкой мускулатуре сосудов других органов, легких, почках, крадиальном отделе желудка, тромбоцитах. Распределение ФДЭ 5 в организме достаточно индивидуально, поэтому ряд пациентов отмечают те или иные нежелательные эффекты, общие для препаратов этой группы и связанные с блокадой этого фермента. К ним относятся головная боль, приливы, диспепсия (по типу рефлюкса) и заложенность носа.

Все ингибиторы ФДЭ 5 являются обратимыми и высокоселективными, блокада других изоформ ФДЭ, как правило, клинически не значима и не сопровождается какими-либо серьезными нежелательными эффектами. Силденафил 1 более селективен в отношении ФДЭ 5, чем в отношении ФДЭ 6 в 10 раз, варденафил 4 – в 15 раз, тадалафил 2 – в 780 раз. Блокада ФДЭ 6 обуславливает преходящие нарушения цветового зрения, соответственно, риск нарушений цветовосприятия минимальный при использовании тадалафила. С другой стороны, тадалафил по сравнению с силденафилом и варденафилом менее селективен в отношении ФДЭ 11, однако её блокада не сопровождается какими-либо зарегистрированными клиническими эффектами.

Согласно многочисленным публикациям, активность препаратов in vitro значительно различается в зависимости от лаборатории, проводившей анализ, и от того, использовался ли оригинальный препарат сравнения, либо он был синтезирован/выделен в лабораторных условиях. На клиническую эффективность влияют целый ряд параметров, таких как биодоступность, скорость элиминации, связывание с белками крови и т.д. Поэтому терапевтический эффект может не соответствовать ожиданиям от высокой активности in vivo. Поэтому, во время клинических исследований опытным путем подбирается наиболее оптимальная дозировка в соотношении эффективность/безопасность.

Фармакокинетика

Фармакокинетика силденафила, тадалафила и варденафила существенно различается (таблица 1).

Таблица 1. Основные параметры фармакокинетики ингибиторов ФДЭ 5

Параметры	Силденафил 1	Тадалафил 2	Варденафил 4
Биодоступность	40%	85%	15%
Максимальная концентрация (C max, нг/мл)	450	378	20,9
Изменение C max при приеме жирной пищи	↓ 29%	Без изменений	↓ 18-50%
Время достижения максимальной концентрации (T max, ч)	1	2	1
Период полувыведения (T 1/2, ч)	4	17,5	4-5

* На основании US Product Information.

Биодоступность представляет собой выраженную в процентах часть свободного лекарственного вещества в плазме крови после его внесосудистого введения. При энтеральном введении она определяется потерями вещества при его всасывании из пищеварительного тракта и при первом прохождении через печеночный барьер. Биодоступность силденафила составляет 40%, варденафила - 15%. Биодоступность тадалафила (85%) вычислялась косвенным путем, так как активное вещество не растворяется в воде и не может вводится внутривенно.

Одновременный прием жирной пищи уменьшает и задерживает всасывание силденафила. Скорость и полнота всасывания варденафила также зависят от жирности пищи: если содержание жиров превышает 57%, они уменьшаются, а если содержание жиров не превышает 30% - не изменяются. Скорость и степень всасывания тадалафила не зависят от приема пищи.

Время достижения максимальной концентрации лекарственного вещества отражает скорость его всасывания и наступления терапевтического эффекта. Пиковый уровень концентрации препарата в плазме достигается в среднем через 1 ч после приема силденафила и варденафила. Максимальная концентрация тадалафила в плазме достигается в среднем через 2 ч после приёма препарата. Клинический эффект препаратов также зависит от минимальной терапевтической концентрации и начинает проявляться значительно раньше достижения максимальной концентрации. Так, например, в ряде клинических исследований у большинства пациентов терапевтический эффект ингибиторов ФДЭ 5 проявлялся к 30 минуте после приема.

После однократного перорального приема 100 мг силденафила максимальная концентрация препарата в плазме крови достигает 450 нг/мл, 20 мг тадалафила - 378 нг/мл, 20 мг варденафила – около 20,9 нг/мл. Этот параметр имеет значение, когда сравнивают различные формы одного и того же препарата: например, максимальная концентрация может оказаться ниже, чем минимальная эффективная концентрация, при которой данное вещество оказывает терапевтическое действие. У разных препаратов разные терапевтические концентрации, поэтому, в данном случае сравнение этого показателя не информативно.

Период полувыведения (Т 1/2) – время, за которое концентрация препарата в крови уменьшается наполовину от ее начальной (максимальной) величины – составляет для силденафила и варденафила 4 ч, для тадалафила – 17,5 ч. Практически это означает, что по продолжительности действия тадалафил существенно превосходит другие ингибиторы ФДЭ 5. Равновесная концентрация тадалафила достигается на 5 день при ежедневном приеме и превышает первоначальную в 1,6 раза, поэтому препарат не обладает способностью к кумуляции.

Клиническая эффективность

Прямых сравнительных исследований эффективности и безопасности ингибиторов ФДЭ 5 не проводилось. Существующие исследования трудно сравнивать между собой ввиду различий в популяции пациентов, критериев включения, методов статистического анализа. Некоторые данные о клинической эффективности ингибиторов ФДЭ 5 на основе регистрации в Европе представлены в таблице 2.

Таблица 2. Клиническая эффективность ингибиторов ФДЭ 5

	Силденафил	Тадалафил	Варденафил
Начало действия	25 мин	30 мин	25 мин
Продолжительность действия	5 ч	36 ч	5 ч
% успешных попыток	66% (50-100 мг)	75% (20 мг)	65% (20 мг)

* Данные регистрации препаратов в Европе - EU Summary of Product Characteristics.

Очевидно, что различия в эффективности препаратов минимальны. В условиях in vitro варденафил продемонстрировал наибольшую потентность в сравнении с силденафилом и тадалафилом, т.е. его концентрация была минимальной для эффективной блокады ФДЭ 5. Однако, с учетом его низкой биодоступности и разницы в дозировках, применяемых в клинической практике, его терапевтический эффект in vivo сопоставим c другими ингибиторами ФДЭ 5.

В сравнимых исследованиях улучшение способности достигать эрекцию на фоне терапии силденафилом отметили 84% больных (Goldstein I. et al., 1998), на фоне терапии тадалафилом – 81% (Padma - Nathan H. et al., 2001), на фоне терапии варденафилом - 80% (Porst H. et al., 2001).

Принципиально ингибиторы ФДЭ 5 отличаются по продолжительности клинического эффекта: она составляет около 5 ч для силденафила и варденафила, и 36 ч для тадалафила. Отдельные исследования показали, что при определенных условиях клинический эффект силденафила и варденафила может превышать 4-5 часов, в то время как у тадалафила он стабильно продолжительный в широкой популяции. Препараты непродолжительного действия следует использовать незадолго до полового акта, возникающая при этом зависимость интимной близости от времени действия препарата может приводить к возникновению психологического дискомфорта. После приема тадалафила пациенты могут выбрать наиболее подходящий момент для интимной близости в течение полутора суток. При достаточно высокой сексуальной активности очевидным представляется и фармакоэкономический эффект: при примерно одинаковой стоимости трех препаратов, соотношение цена/количество половых актов оказывается более выгодным у тадалафила.

Таблица 3. Режим дозирования

	Виагра	Сиалис	Левитра
Начальная доза	50 мг	20 мг	10 мг
Пациенты старше 65 лет	25 мг	Не изменяется	Не изменяется
Диапазон доз	25-100 мг	20 мг	5-20 мг
Время приема до полового акта	1 час	16 мин	25-60 мин

* Согласно инструкциям по медицинскому применению в России.

Нежелательные явления

Профиль безопасности трех ингибиторов ФДЭ 5 также довольно схожий (таблица 4). Силденафил и варденафил по сравнению с тадалафилом несколько чаще вызывают приливы и нарушения зрения, но реже – диспепсию (дискомфорт в эпигастрии) и миалгии.

Таблица 4. Нежелательные эффекты ингибиторов ФДЭ 5

Нежелательные явления	Силденафил	Тадалафил	Варденафил
Головная боль	>10%	>10%	>10%
Приливы	>10%	>1%	>10%
Диспепсия	>1%	>10%	>1%
Головокружение	>1%	>1%	>1%
Заложенность носа	>1%	>1%	>1%
Миалгия	<0,01%	>1%	<0,01%
Нарушения зрения	>1%	<0,01%	>0,1%

* Данные регистрации препаратов в Европе - EU Summary of Product Characteristics.

Как уже было отмечено выше, большинство нежелательных эффектов этих препаратов, за исключением нарушения зрения, обусловлены блокадой ФДЭ 5. длительный период полувыведения тадалафила приводит к более высокой частоте мышечной боли (миалгии). Она возникает, как правило, в покое, в вечерние/ночные часы и обусловлена депонированием крови. Подобные эффекты также отмечались в клинических исследованиях других ингибиторов ФДЭ 5 при более высоком и/или частом дозировании. Нежелательные явления ингибиторов всех ФДЭ 5, как правило, непродолжительные и имеют тенденцию к спонтанной регрессии, их продолжительность меньше, чем клинический эффект препаратов вследствие более низкой концентрации ФДЭ 5 в некавернозной ткани и быстрой адаптации организма к второстепенному эффекту. Однако, в крайне редких случаях у ряда пациентов продолжительность побочных эффектов совпадает с продолжительностью терапевтического эффекта.

Противопоказания к применению ингибиторов ФДЭ 5

Основным противопоказанием для применения ингибиторов ФДЭ 5 является одновременный прием органических нитратов: согласно рекомендациям кардиологов, их можно использовать не ранее, чем через 24 часа после приема коротко действующих ингибиторов ФДЭ 5 и не ранее чем через 48 часов после приема тадалафила. Если пациент периодически принимает нитраты, то выбирать какой из этих препаратов наиболее безопасен не приходится, так как приступ стенокардии может возникнуть в любое время после приема этих лекарств или быть спровоцирован собственно сексуальной активностью.

Выбор препарата

Как уже неоднократно отмечалось выше, все три препарата являются высоко эффективными и безопасными средствами для лечения эректильной дисфункции, имеющие одинаковые показания и противопоказания к их применению. Несомненно, что они обладают некоторыми отличиями в эффективности или переносимости, которые достаточно индивидуально могут варьировать у пациентов. Немаловажным также является эффект ожидания от терапии – эффект плацебо стабильно составляет около 30% в клинических исследованиях ингибиторов ФДЭ 5. При отсутствии четких медицинских критериев для выбора препарата, оценить для врача роль того или иного фактора на предпочтения конкретного пациента представляется достаточно непростым и весьма субъективным. Врач должен доносить до пациента взвешенную, достоверную и объективную информацию о всех препаратах и предоставлять выбор лечения самому пациенту.

А. В. Верткин, доктор медицинских наук, профессор.

Московский государственный медико-стоматологический университет (МГМСУ), кафедра клинической фармакологии.

Национальное научно-практическое общество скорой медицинской помощи (ННПОСМП), г. Москва.